Foto: Christian Schnettelker/Flickr - CC by 2.0
Foto: Christian Schnettelker/Flickr - CC by 2.0

Pesquisadores analisam efeitos da Ritalina sobre o cérebro em desenvolvimento

Testes com ratos demonstram que o metilfenidato pode parâmetros neuroquímicos e comportamentais

Deficit de memória, perdas de astrócitos e neurônios e diminuição dos níveis de ATP, a moeda energética das células, são alguns dos efeitos que o fármaco metilfenidato pode ter sobre o cérebro em desenvolvimento, segundo estudo realizado em culturas de células e animais de laboratório por pesquisadores do Departamento de Bioquímica da Universidade Federal de Rrio Grande do Sul (UFRGS). O objetivo do trabalho, que fez parte da tese de doutorado de Felipe Schmitz, foi entender como o tratamento crônico com a substância durante a infância pode afetar parâmetros neuroquímicos e comportamentais em longo prazo.

Mais conhecido pelo nome comercial Ritalina, o metilfenidato é um medicamento estimulante do sistema nervoso central indicado para o tratamento do Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade (TDAH) e da narcolepsia. Nos últimos anos, contudo, seu uso indiscriminado – seja pelo diagnóstico inadequado de TDAH, por sua utilização por pessoas sem o transtorno que buscam se manter acordadas e focadas para um melhor desempenho no estudo ou no trabalho ou mesmo como droga recreativa – tem preocupado cientistas e profissionais da saúde em todo o mundo. Apesar de seu consumo crescente tanto entre crianças e adolescentes como em adultos (no Brasil, o aumento foi de 775% entre 2003 e 2012, de acordo com estudo da Universidade do Estado do Rio de Janeiro), pouco se sabe ainda sobre seus mecanismos de atuação e suas consequências em longo prazo.

Embora seja usada desde a década de 60, ainda não se conhecem os mecanismos celulares dessa substância. E como ela tem efeitos muito semelhantes aos das anfetaminas, os pesquisadores estão bem preocupados com as consequências, com os efeitos de se utilizar a substância durante um longo período, especialmente quando os pacientes ainda são muito jovens, como é o caso de crianças, que são o principal público-alvo para o qual ela é prescrita”, comenta Felipe. “Antes, a medicação era indicada para crianças um pouquinho mais velhas. E cada vez está sendo administrada mais cedo. Depois que a criança nasce, ela tem um período grande de neurodesenvolvimento, e essa medicação está sendo administrada nesse período de desenvolvimento do sistema nervoso central”, explica Angela Wyse, professora do Programa de Pós Graduação em Bioquímica da UFRGS e orientadora do trabalho.

Os pesquisadores alertam também para a possibilidade de diagnósticos errados de TDAH.  Como não existe um marcador clínico para o transtorno, o diagnóstico depende de uma análise comportamental, e, por vezes, a agitação natural da criança pode ser confundida com os sintomas do TDAH. “O Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais estabelece os critérios que devem ser levados em consideração para diagnosticar ou não a criança com TDAH. Mas, o que a gente vê na prática é que aqueles critérios muitas vezes não estão sendo levados em consideração na clínica, no dia a dia, nos laboratórios dos médicos”, relata Felipe.

Para mimetizar a situação do uso crônico ao longo da infância, os pesquisadores injetaram o metilfenidato em ratos do 15º ao 45º dia de vida dos animais. Esse período equivaleria, em termos humanos, a crianças que começassem a tomar o fármaco no início da infância, entre 4 e 7 anos, e seguissem com a medicação até o final da adolescência ou início da vida adulta. Como a ideia não era analisar sua eficácia no tratamento de TDAH ou outra enfermidade, mas investigar os efeitos provenientes de seu uso indevido, em crianças sem déficit de atenção com hiperatividade, os cientistas optaram por não simular o transtorno nos ratos.

Observou-se que, na idade adulta, esses animais apresentaram alterações em alguns aspectos importantes, incluindo aumento de parâmetros inflamatórios, alterações de estresse oxidativo e no perfil de aminoácidos e diminuição nos níveis de ATP, molécula conhecida como a moeda energética das células, responsável por armazenar energia para suas atividades básicas. Também houve perda de astrócitos e neurônios no hipocampo, estrutura cerebral que, além de importante componente do sistema límbico (unidade responsável por emoções e comportamentos sociais), exerce um papel fundamental no armazenamento de memórias de curto e longo prazo e na memória espacial (aquela que permite que você se localize no espaço, que identifique onde está um objeto ou que reconheça o caminho de casa).

A memória dos animais tratados com o metilfenidato, aliás, também foi afetada. Comparando ao grupo-controle, eles tiveram pior desempenho nos testes de memória espacial (quando colocados em um labirinto aquático, perderam os pontos de referência e levaram mais tempo para encontrar a plataforma) e de reconhecimento de objetos (os ratos têm uma preferência inata por novidades, portanto, tendem a passar menos tempo explorando objetos que lembrem de já ter visto antes). Casos extremos de deficitnesses tipos de memórias são os das pessoas com Alzheimer que perdem a capacidade de reconhecer entes queridos e esquecem onde estão. “Está havendo alteração bioquímica no hipocampo e alteração comportamental que envolve essa estrutura cerebral. E essa estrutura cerebral é muito importante também para a formação de novos neurônios”, afirma Angela.

O tratamento com o metilfenidato afetou, ainda, o sistema dopaminérgico – locais de ação, vias e respostas que envolvem a dopamina, um neurotransmissor que desempenha uma série de funções importantes no corpo, incluindo o controle de movimentos, a memória e a sensação de prazer e bem-estar. Alimentos saborosos, sexo, jogos e drogas são algumas das situações que estimulam a ação da dopamina. Sua desregulação está relacionada a transtornos neuropsiquiátricos como Mal de Parkinson e esquizofrenia.

Conforme explica a professora, existe um equilíbrio delicado entre os vários neurotransmissores em nosso cérebro, e qualquer modificação nesse balanço pode levar a danos em outras estruturas. “O metilfenidato é uma anfetamina, é um psicofármaco, ele mexe com um neurotransmissor, mexe com a dopamina. A cocaína também mexe com a dopamina. Lógico que tem um efeito muito mais devastador, mas ela destrói neurônios dopaminérgicos, e aí o indivíduo fica viciado naquilo ali. Por isso que a droga também pode viciar, porque ela também vai liberar dopamina”, alerta.

Os testes com culturas de células, por sua vez, foram realizados nos Estados Unidos, durante o doutorado-sanduíche de Felipe na Universidade de Nova York, sob a orientação do professor Moses V. Chao. A pesquisa foi feita com um grupo de células chamadas PC12, escolhidas devido à sua semelhança com a estrutura dos neurônios dopaminérgicos. “A gente tratou essas células com o metilfenidato e avaliou uma série de proteínas que são importantes para a memória e para a sinalização celular, que regula a morte e a sobrevivência dessas células. Nós vimos que, de fato, uma série dessas proteínas, desses fatores que são muito importantes, foram afetados pelo tratamento com metilfenidato de diferentes modos”, explica. Entre os principais aspectos observados, está a alteração em uma proteína chamada mTOR, que desempenha um papel relevante na produção de novas proteínas. “Quanto tu envolves memória, tu também tens síntese proteica. Quando a gente faz novas memórias, a gente precisa aumentar a síntese proteica. E a gente viu que ocorre esse deficit da mTOR, que é uma proteína importante para iniciar o processo de síntese proteica. Então, indiretamente se viu que parece que há uma diminuição de síntese proteica. Por isso, a gente também quer ver se isso acontece a nível muscular”, relata Angela.

Os resultados da pesquisa demonstram a complexidade dos efeitos da exposição crônica precoce ao metilfenidato e fornece novas bases para a compreensão das consequências neuroquímicas e comportamentais e dos mecanismos associados ao tratamento com o fármaco. É importante ressaltar, contudo, que o estudo não envolveu análises sobre a eficácia do medicamento ou seus efeitos em quem possui TDAH ou outra enfermidade.  “Nós não sabemos o que aconteceria se aquele animal estivesse submetido a um deficit de atenção, se teríamos o mesmo resultado que observamos aqui”, enfatiza a pesquisadora. Ela destaca ainda que o metilfenidato é, atualmente, o melhor tratamento para os sintomas de TDAH e para a narcolepsia. Nesses casos, portanto, os benefícios superariam os efeitos colaterais. “A criança que tem deficit de atenção realmente tem que receber a medicação. O problema é quando a criança não tem deficit de atenção e recebe o medicamento”, reitera, alertando para a importância de um trabalho interdisciplinar para o diagnóstico do TDAH e de se testar outros tipos de terapias antes da opção pelo tratamento medicamentoso.

Próximos projetos

Em seus próximos trabalhos, os pesquisadores pretendem testar as consequências do consumo intermitente do metilfenidato em ratos adultos. A ideia é simular o uso esporádico como droga recreativa ou por estudantes que tomam o medicamento em períodos de provas, por exemplo. Também, baseados em estudos do grupo deles e de outros, que indicam que o fármaco compromete a síntese de proteínas e o estresse oxidativo no coração e de que pessoas que o consomem podem apresentar maior tendência a desenvolver problemas cardíacos, pretendem analisar os efeitos do medicamento sobre os músculos e o coração.

Artigo científico

SCHMITZ, Felipe; CHAO, Moses V.; WYSE, Angela T.S.. Methylphenidate alters Akt-mTOR signaling in rat pheochromocytoma cells. International Journal of Developmental Neuroscience, 2018.

Tese

Título: Efeitos do metilfenidato: uma abordagem experimental
Autor: Felipe Schmitz
OrientadoraAngela Wyse
Unidade: Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica

Fonte:

Texto: Camila Raposo/UFRGS

Foto: Christian Schnettelker/Flickr